21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛上海報(bào)道  中國(guó)原研創(chuàng)新好藥，正不斷在國(guó)際舞臺(tái)上綻放光彩。

據(jù)GBI發(fā)布的新藥審批專題報(bào)告，2021年我國(guó)新藥審批全面加速，共82種新分子（按有批準(zhǔn)文號(hào)的西藥分子名計(jì)，不區(qū)分劑型）首次在國(guó)內(nèi)上市，這是自2017年中國(guó)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）以來(lái)批準(zhǔn)新藥最多的一年，也是中國(guó)藥品審批具有里程碑意義的一年。尤其值得關(guān)注的是，本土企業(yè)自主創(chuàng)新成果在2021年集中落地，自研新藥占比高達(dá)35.8%，與進(jìn)口新藥齊平，這體現(xiàn)了國(guó)內(nèi)企業(yè)開啟創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的決心，并且初見成效。

隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力的快速提升，藥物創(chuàng)新性和研發(fā)效率的優(yōu)勢(shì)受到全球認(rèn)可，新藥“出?！睂?duì)于企業(yè)而言勢(shì)在必行。但“出海”本無(wú)須如此迫切，只是在帶量采購(gòu)、醫(yī)保談判、創(chuàng)新藥內(nèi)卷加劇等沖擊下，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企被迫尋找新的出路和發(fā)展空間。考慮到太平洋彼岸的美國(guó)市場(chǎng)存在著巨大的市場(chǎng)空間和想象空間，國(guó)內(nèi)企業(yè)爭(zhēng)相將海外戰(zhàn)略付諸實(shí)踐，加速全球化進(jìn)程。

另?yè)?jù)西南證券梳理，隨著我國(guó)于2017年正式加入ICH，License out交易日趨活躍。截至2022年上半年，國(guó)內(nèi)公司License out交易項(xiàng)目共149個(gè)，其中2020年呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)42筆交易。2021年我國(guó)License out發(fā)展更是漸入佳境，53筆交易創(chuàng)下新高。從靶點(diǎn)分布情況來(lái)看，PD-(L)1依然是最火爆的靶點(diǎn)，其次是BCMA、VEGF、HER2、CD19等熱門靶點(diǎn)。除了以上靶點(diǎn)外，一些創(chuàng)新靶點(diǎn)，如TIGIT和SHP2，以及部分雙抗項(xiàng)目和CAR-T項(xiàng)目，也逐步開啟海外授權(quán)之旅。 

從截至2022年上半年的企業(yè)出海情況看，國(guó)產(chǎn)醫(yī)藥企業(yè)出海之路并不順利，創(chuàng)新藥企如何走穩(wěn)“出?！敝?？備受業(yè)內(nèi)人士關(guān)注。 

聚焦源頭創(chuàng)新 

IQVIA數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)，中國(guó)腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模從2016年的48億美元增長(zhǎng)到2021年的130億美元；2021年其他新興市場(chǎng)的總規(guī)模為120億美元。2021年中國(guó)腫瘤藥物支出超過其他新興市場(chǎng)之和，主要是受創(chuàng)新療法的加速引入、品牌藥體量增大以及仿制藥廣泛使用等綜合因素驅(qū)動(dòng)所致。

以非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療為例，間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）被認(rèn)為是重要的治療靶點(diǎn)，而MET基因中剪切位點(diǎn)的突變可以導(dǎo)致 MET14號(hào)外顯子跳躍突變，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的主要驅(qū)動(dòng)機(jī)制。在選擇性MET抑制劑上市之前，MET14號(hào)外顯子跳躍突變的肺癌患者缺乏高選擇性的靶向治療藥物，而選擇性MET抑制劑賽沃替尼的出現(xiàn)，為此類患者提供了新的治療選擇，成為中國(guó)罕見靶點(diǎn)創(chuàng)新藥的重要標(biāo)桿。

上海市交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任陸舜教授曾在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了一項(xiàng)Ⅱ期研究成果，明確了選擇性MET抑制劑賽沃替尼對(duì)MET14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC患者具有良好的抗腫瘤活性和可接受安全性。

陸舜教授近日在首屆MET高峰論壇上對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，中國(guó)的臨床研究產(chǎn)品推向市場(chǎng)最終目的還是要惠及患者，一款創(chuàng)新藥的最終成功不僅僅是科學(xué)上的成功，還需要有一個(gè)社會(huì)價(jià)值，那就是要能夠惠及患者。希望本土原研、國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的1類創(chuàng)新藥賽沃替尼盡早納入醫(yī)保范疇，以合理價(jià)格惠及少見靶點(diǎn)突變肺癌患者，幫助患者實(shí)現(xiàn)有藥可醫(yī)、好藥可及。此外，賽沃替尼目前正在肺癌、胃癌和腎癌等多個(gè)瘤種進(jìn)行全球注冊(cè)性試驗(yàn)，這意味著國(guó)產(chǎn)原研藥不僅能惠及更多疾病領(lǐng)域的中國(guó)患者，也能夠走出國(guó)門，讓世界看到中國(guó)好藥。

“近十年左右，肺癌靶向治療發(fā)展日新月異，除EGFR等研究比較透徹的常見靶點(diǎn)外，MET基因變異等逐步進(jìn)入人們視野。在歷經(jīng)重重臨床考驗(yàn)后，賽沃替尼展現(xiàn)出優(yōu)越的療效與安全性，打破了NSCLC患者重度依賴進(jìn)口藥的困境。這是由中國(guó)藥企主導(dǎo)，以中國(guó)NSCLC患者為研究對(duì)象的自研選擇性MET抑制劑，意味著我們擁有了媲美國(guó)際前沿治療效果的原創(chuàng)好藥，也為創(chuàng)新藥‘出?！呦驀?guó)際樹立了標(biāo)桿?！标懰唇淌趶?qiáng)調(diào)，中國(guó)創(chuàng)新首先是在機(jī)理上的創(chuàng)新，如果在機(jī)理上創(chuàng)新就是源頭創(chuàng)新，沒有的話你談不上真正的創(chuàng)新。

不過，源頭創(chuàng)新，需要真金白銀的支持和對(duì)失敗風(fēng)險(xiǎn)的包容。例如，2021年12月，萬(wàn)春藥業(yè)普那布林在美國(guó)上市申請(qǐng)遇挫，F(xiàn)DA指出普那布林提供的注冊(cè)試驗(yàn)結(jié)果不足以證明其獲益，需要進(jìn)行額外的對(duì)照試驗(yàn)提供支持CIN適應(yīng)癥的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。公告當(dāng)日，受此事件影響，萬(wàn)春藥業(yè)美股股價(jià)暴跌61%。

而目前很多市場(chǎng)化資本更愿投入于靶點(diǎn)明確且能快速上市的產(chǎn)品。實(shí)際上，資本和企業(yè)都不能急功近利，應(yīng)關(guān)注研發(fā)長(zhǎng)期布局，加強(qiáng)基礎(chǔ)科研和投入，新機(jī)制和新靶點(diǎn)的開放倒逼創(chuàng)新藥企避開同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，引導(dǎo)努力邁向“原始創(chuàng)新”的階段，加強(qiáng)“first-in-class”創(chuàng)新藥的研發(fā)，加強(qiáng)國(guó)際合作避開擁擠賽道，注重未滿足重要品種研發(fā)。

基于臨床試驗(yàn)

此前，世界銀行發(fā)布的報(bào)告“推動(dòng)中國(guó)創(chuàng)新-最佳國(guó)際實(shí)踐”提出9條具體建議，其中要點(diǎn)包括：加強(qiáng)基礎(chǔ)科研研究和投入。美國(guó)NIH和NSF負(fù)責(zé)60%的年科學(xué)基礎(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)的撥款。對(duì)比2017年OECD國(guó)家17%的R&D投入在基礎(chǔ)科研研究中，而我國(guó)不到5%。 

而放眼全球市場(chǎng)，中國(guó)本土創(chuàng)新藥要想在美國(guó)上市，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)就要考慮納入歐美患者人群，這也是影響中國(guó)本土創(chuàng)新藥能否獲得國(guó)際認(rèn)可的重要因素。

實(shí)際上，在創(chuàng)新藥“出?！弊呦驀?guó)際方面，百濟(jì)神州澤布替尼被認(rèn)為是成功的代表之一。百悅澤?（澤布替尼）是一款由百濟(jì)神州科學(xué)家自主研發(fā)的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，目前正在全球進(jìn)行廣泛的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。 

有別于大多數(shù)依賴CRO外包的做法，百濟(jì)神州搭建全球多中心臨床試驗(yàn)體系，以保證在全球范圍內(nèi)自主執(zhí)行臨床開發(fā)工作。根據(jù)百濟(jì)神州披露，2021年，澤布替尼在美國(guó)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)7億元銷售額，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)6億元銷售額，美國(guó)市場(chǎng)銷售額超越國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，充分驗(yàn)證了全球市場(chǎng)的廣闊潛力。

在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）主任醫(yī)師易樹華看來(lái)，創(chuàng)新藥在考慮出海之前必須關(guān)注三點(diǎn)：一是，產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模，如果創(chuàng)新藥的市場(chǎng)人群很小，就沒有必要去出海；二是，產(chǎn)品的適用人群，到底適不適合西方人，比如很多中成藥，就完全沒有出海的必要；三是，產(chǎn)品在國(guó)際市場(chǎng)是否“同質(zhì)化”，比如表觀遺傳學(xué)的一些藥物，在西方已經(jīng)很多，國(guó)內(nèi)的西達(dá)苯胺專注做國(guó)內(nèi)就已經(jīng)很好了，這類藥品也完全沒有出海的必要。

“從藥品本身出發(fā)，一旦決定市場(chǎng)份額或者市場(chǎng)利潤(rùn)可觀，企業(yè)決定出海，就要奮不顧身按國(guó)外全球臨床試驗(yàn)研究思路，一步一個(gè)腳印、一步都不能差，需嚴(yán)格按照要求去做。在研究設(shè)計(jì)上沒有捷徑可走，要打入全球真的沒有任何捷徑可走，一定要一步一個(gè)腳印走下來(lái)才能成功?！币讟淙A說(shuō)。

阿爾弗雷德健康中心淋巴瘤服務(wù)部負(fù)責(zé)人Constantine Tam教授在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)也表示，對(duì)于研究者或者醫(yī)生而言，在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)研究的時(shí)候必須要知道當(dāng)?shù)啬繕?biāo)地區(qū)醫(yī)生的需求以及患者的需求，需要更好的滿足患者的需求?！八幤笮枰逦拿靼譌DA相關(guān)的要求，以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，這對(duì)于最終的結(jié)果得到相應(yīng)當(dāng)?shù)毓俜綑C(jī)構(gòu)的認(rèn)可也是非常重要。我們也知道如果是一個(gè)全球化的實(shí)驗(yàn)，當(dāng)然需要全球化的患者和人群，需要在患者入組的時(shí)候，在設(shè)計(jì)的時(shí)候就有所考量?！盋onstantine Tam教授說(shuō)。

國(guó)際化合作

除了聚焦臨床試驗(yàn)，瞄準(zhǔn)源頭創(chuàng)新，從當(dāng)前模式來(lái)看，借“船”出海，或是聯(lián)手出海則成為創(chuàng)新藥企出海的聚焦方向。 

一方面，包括License out，專利授權(quán)，中國(guó)藥企把自己產(chǎn)品的海外/全球權(quán)益賣給海外企業(yè)。海外企業(yè)接過接力棒，負(fù)責(zé)后續(xù)的臨床開發(fā)、申報(bào)上市、生產(chǎn)和銷售等工作。這也是目前我國(guó)企業(yè)采用最多的“出?！狈绞?。另一方面，中國(guó)藥企和海外藥企聯(lián)合開發(fā)，分擔(dān)成本和收益，是一種折中的形式；或股權(quán)授權(quán)、銷售渠道合作等，主要通過找到當(dāng)?shù)啬撤矫姹容^成熟的企業(yè)，實(shí)現(xiàn)收購(gòu)、兼并。

2022年3月1日，由傳奇生物與楊森生物共同開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商品名：CARVYKTI，成為國(guó)內(nèi)首款成功“出海”的細(xì)胞治療產(chǎn)品，也是全球第2款獲批的BCMA CAR-T治療產(chǎn)品。這一“出?！崩锍瘫录箻I(yè)內(nèi)備受鼓舞。然而，西達(dá)基奧侖賽的美國(guó)上市之路也曾遇到波折，一度將PDUFA（處方藥用戶付費(fèi)日期）從2021年11月29日推遲至2022年2月28日。在此期間，雙方進(jìn)行多次通信，并于2021年10月進(jìn)行重大調(diào)整。 

據(jù)有關(guān)業(yè)內(nèi)人士分析認(rèn)為，由于FDA延期不涉及臨床數(shù)據(jù)層面，意味著西達(dá)基奧侖賽的臨床試驗(yàn)結(jié)果還是被FDA認(rèn)可的。延期的主要原因可能在于監(jiān)管方面對(duì)于細(xì)胞療法的審核更加趨于謹(jǐn)慎，也可能是由于新冠疫情導(dǎo)致的審查程序受阻。 

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科主任李建勇教授在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)介紹，創(chuàng)新藥企進(jìn)行臨床試驗(yàn)要具備充分的現(xiàn)金流，并且需要對(duì)產(chǎn)品具有足夠的信心，也就是說(shuō)產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究必須扎實(shí)。此外，出海必須具備一定的計(jì)劃，并非跟風(fēng)而為，在考慮出海之前必須符合國(guó)際規(guī)矩、標(biāo)準(zhǔn)，否則很容易失敗。 

在藥品監(jiān)管新政掀起的產(chǎn)業(yè)變革下，具備強(qiáng)大商業(yè)化能力的跨國(guó)企業(yè)與深耕本土創(chuàng)新藥品研發(fā)的中國(guó)企業(yè)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，儼然成為了共同推動(dòng)新藥研發(fā)、上市與出海、快速惠及患者的行業(yè)新趨勢(shì)。比如華領(lǐng)醫(yī)藥與拜耳就葡萄糖激酶激活劑類（GKA）糖尿病治療藥物多扎格列艾建立戰(zhàn)略合作、和黃醫(yī)藥與阿斯利康就中國(guó)首款選擇性MET抑制劑賽沃替尼達(dá)成戰(zhàn)略合作、禮新醫(yī)藥與美國(guó)Turning Point公司針對(duì)創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物（ADC）LM-302達(dá)成海外獨(dú)家授權(quán)合作。

和黃醫(yī)藥首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官蘇慰國(guó)博士在上述論壇上對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者等指出，隨著“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃等政策利好頻出，加速了中國(guó)創(chuàng)新藥品研發(fā)和上市的步伐，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥歷經(jīng)了“跟跑”到“并跑”再到如今“領(lǐng)跑”的新階段。

“中國(guó)的創(chuàng)新和黃作為一分子個(gè)人還是非常樂觀的，我們會(huì)做的原始創(chuàng)新越來(lái)越多走出國(guó)門，但是基于目前還是有很多阻力也有很多環(huán)境的影響，所以不管是自己去做還是會(huì)跟包括阿斯利康在內(nèi)的國(guó)際大公司一起合作，我覺得都是可以選擇的，而如果雙方合作的比較順暢，同樣可以做到‘1+1>2’的效果?！碧K慰國(guó)說(shuō)。