21世紀經(jīng)濟報道記者季媛媛上海報道  中國原研創(chuàng)新好藥，正不斷在國際舞臺上綻放光彩。

據(jù)GBI發(fā)布的新藥審批專題報告，2021年我國新藥審批全面加速，共82種新分子（按有批準文號的西藥分子名計，不區(qū)分劑型）首次在國內(nèi)上市，這是自2017年中國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）以來批準新藥最多的一年，也是中國藥品審批具有里程碑意義的一年。尤其值得關(guān)注的是，本土企業(yè)自主創(chuàng)新成果在2021年集中落地，自研新藥占比高達35.8%，與進口新藥齊平，這體現(xiàn)了國內(nèi)企業(yè)開啟創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的決心，并且初見成效。

隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)實力的快速提升，藥物創(chuàng)新性和研發(fā)效率的優(yōu)勢受到全球認可，新藥“出海”對于企業(yè)而言勢在必行。但“出海”本無須如此迫切，只是在帶量采購、醫(yī)保談判、創(chuàng)新藥內(nèi)卷加劇等沖擊下，國內(nèi)創(chuàng)新藥企被迫尋找新的出路和發(fā)展空間。考慮到太平洋彼岸的美國市場存在著巨大的市場空間和想象空間，國內(nèi)企業(yè)爭相將海外戰(zhàn)略付諸實踐，加速全球化進程。

另據(jù)西南證券梳理，隨著我國于2017年正式加入ICH，License out交易日趨活躍。截至2022年上半年，國內(nèi)公司License out交易項目共149個，其中2020年呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，實現(xiàn)42筆交易。2021年我國License out發(fā)展更是漸入佳境，53筆交易創(chuàng)下新高。從靶點分布情況來看，PD-(L)1依然是最火爆的靶點，其次是BCMA、VEGF、HER2、CD19等熱門靶點。除了以上靶點外，一些創(chuàng)新靶點，如TIGIT和SHP2，以及部分雙抗項目和CAR-T項目，也逐步開啟海外授權(quán)之旅。 

從截至2022年上半年的企業(yè)出海情況看，國產(chǎn)醫(yī)藥企業(yè)出海之路并不順利，創(chuàng)新藥企如何走穩(wěn)“出?！敝罚總涫軜I(yè)內(nèi)人士關(guān)注。 

聚焦源頭創(chuàng)新 

IQVIA數(shù)據(jù)顯示，近年來，中國腫瘤藥物市場規(guī)模從2016年的48億美元增長到2021年的130億美元；2021年其他新興市場的總規(guī)模為120億美元。2021年中國腫瘤藥物支出超過其他新興市場之和，主要是受創(chuàng)新療法的加速引入、品牌藥體量增大以及仿制藥廣泛使用等綜合因素驅(qū)動所致。

以非小細胞肺癌（NSCLC）治療為例，間質(zhì)-上皮細胞轉(zhuǎn)化因子（MET）被認為是重要的治療靶點，而MET基因中剪切位點的突變可以導(dǎo)致 MET14號外顯子跳躍突變，被認為是腫瘤發(fā)生的主要驅(qū)動機制。在選擇性MET抑制劑上市之前，MET14號外顯子跳躍突變的肺癌患者缺乏高選擇性的靶向治療藥物，而選擇性MET抑制劑賽沃替尼的出現(xiàn)，為此類患者提供了新的治療選擇，成為中國罕見靶點創(chuàng)新藥的重要標(biāo)桿。

上海市交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任陸舜教授曾在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了一項Ⅱ期研究成果，明確了選擇性MET抑制劑賽沃替尼對MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者具有良好的抗腫瘤活性和可接受安全性。

陸舜教授近日在首屆MET高峰論壇上對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，中國的臨床研究產(chǎn)品推向市場最終目的還是要惠及患者，一款創(chuàng)新藥的最終成功不僅僅是科學(xué)上的成功，還需要有一個社會價值，那就是要能夠惠及患者。希望本土原研、國內(nèi)首創(chuàng)的1類創(chuàng)新藥賽沃替尼盡早納入醫(yī)保范疇，以合理價格惠及少見靶點突變肺癌患者，幫助患者實現(xiàn)有藥可醫(yī)、好藥可及。此外，賽沃替尼目前正在肺癌、胃癌和腎癌等多個瘤種進行全球注冊性試驗，這意味著國產(chǎn)原研藥不僅能惠及更多疾病領(lǐng)域的中國患者，也能夠走出國門，讓世界看到中國好藥。

“近十年左右，肺癌靶向治療發(fā)展日新月異，除EGFR等研究比較透徹的常見靶點外，MET基因變異等逐步進入人們視野。在歷經(jīng)重重臨床考驗后，賽沃替尼展現(xiàn)出優(yōu)越的療效與安全性，打破了NSCLC患者重度依賴進口藥的困境。這是由中國藥企主導(dǎo)，以中國NSCLC患者為研究對象的自研選擇性MET抑制劑，意味著我們擁有了媲美國際前沿治療效果的原創(chuàng)好藥，也為創(chuàng)新藥‘出?！呦驀H樹立了標(biāo)桿。”陸舜教授強調(diào)，中國創(chuàng)新首先是在機理上的創(chuàng)新，如果在機理上創(chuàng)新就是源頭創(chuàng)新，沒有的話你談不上真正的創(chuàng)新。

不過，源頭創(chuàng)新，需要真金白銀的支持和對失敗風(fēng)險的包容。例如，2021年12月，萬春藥業(yè)普那布林在美國上市申請遇挫，F(xiàn)DA指出普那布林提供的注冊試驗結(jié)果不足以證明其獲益，需要進行額外的對照試驗提供支持CIN適應(yīng)癥的實質(zhì)性證據(jù)。公告當(dāng)日，受此事件影響，萬春藥業(yè)美股股價暴跌61%。

而目前很多市場化資本更愿投入于靶點明確且能快速上市的產(chǎn)品。實際上，資本和企業(yè)都不能急功近利，應(yīng)關(guān)注研發(fā)長期布局，加強基礎(chǔ)科研和投入，新機制和新靶點的開放倒逼創(chuàng)新藥企避開同質(zhì)化競爭，引導(dǎo)努力邁向“原始創(chuàng)新”的階段，加強“first-in-class”創(chuàng)新藥的研發(fā)，加強國際合作避開擁擠賽道，注重未滿足重要品種研發(fā)。

基于臨床試驗

此前，世界銀行發(fā)布的報告“推動中國創(chuàng)新-最佳國際實踐”提出9條具體建議，其中要點包括：加強基礎(chǔ)科研研究和投入。美國NIH和NSF負責(zé)60%的年科學(xué)基礎(chǔ)研究經(jīng)費的撥款。對比2017年OECD國家17%的R&D投入在基礎(chǔ)科研研究中，而我國不到5%。 

而放眼全球市場，中國本土創(chuàng)新藥要想在美國上市，臨床試驗的設(shè)計就要考慮納入歐美患者人群，這也是影響中國本土創(chuàng)新藥能否獲得國際認可的重要因素。

實際上，在創(chuàng)新藥“出?！弊呦驀H方面，百濟神州澤布替尼被認為是成功的代表之一。百悅澤?（澤布替尼）是一款由百濟神州科學(xué)家自主研發(fā)的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，目前正在全球進行廣泛的臨床試驗項目。 

有別于大多數(shù)依賴CRO外包的做法，百濟神州搭建全球多中心臨床試驗體系，以保證在全球范圍內(nèi)自主執(zhí)行臨床開發(fā)工作。根據(jù)百濟神州披露，2021年，澤布替尼在美國市場實現(xiàn)7億元銷售額，國內(nèi)市場實現(xiàn)6億元銷售額，美國市場銷售額超越國內(nèi)市場，充分驗證了全球市場的廣闊潛力。

在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）主任醫(yī)師易樹華看來，創(chuàng)新藥在考慮出海之前必須關(guān)注三點：一是，產(chǎn)品的市場規(guī)模，如果創(chuàng)新藥的市場人群很小，就沒有必要去出海；二是，產(chǎn)品的適用人群，到底適不適合西方人，比如很多中成藥，就完全沒有出海的必要；三是，產(chǎn)品在國際市場是否“同質(zhì)化”，比如表觀遺傳學(xué)的一些藥物，在西方已經(jīng)很多，國內(nèi)的西達苯胺專注做國內(nèi)就已經(jīng)很好了，這類藥品也完全沒有出海的必要。

“從藥品本身出發(fā)，一旦決定市場份額或者市場利潤可觀，企業(yè)決定出海，就要奮不顧身按國外全球臨床試驗研究思路，一步一個腳印、一步都不能差，需嚴格按照要求去做。在研究設(shè)計上沒有捷徑可走，要打入全球真的沒有任何捷徑可走，一定要一步一個腳印走下來才能成功?！币讟淙A說。

阿爾弗雷德健康中心淋巴瘤服務(wù)部負責(zé)人Constantine Tam教授在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時也表示，對于研究者或者醫(yī)生而言，在設(shè)計臨床試驗研究的時候必須要知道當(dāng)?shù)啬繕?biāo)地區(qū)醫(yī)生的需求以及患者的需求，需要更好的滿足患者的需求。“藥企需要清晰的明白FDA相關(guān)的要求，以此為基礎(chǔ)進一步設(shè)計臨床試驗，這對于最終的結(jié)果得到相應(yīng)當(dāng)?shù)毓俜綑C構(gòu)的認可也是非常重要。我們也知道如果是一個全球化的實驗，當(dāng)然需要全球化的患者和人群，需要在患者入組的時候，在設(shè)計的時候就有所考量?！盋onstantine Tam教授說。

國際化合作

除了聚焦臨床試驗，瞄準源頭創(chuàng)新，從當(dāng)前模式來看，借“船”出海，或是聯(lián)手出海則成為創(chuàng)新藥企出海的聚焦方向。 

一方面，包括License out，專利授權(quán)，中國藥企把自己產(chǎn)品的海外/全球權(quán)益賣給海外企業(yè)。海外企業(yè)接過接力棒，負責(zé)后續(xù)的臨床開發(fā)、申報上市、生產(chǎn)和銷售等工作。這也是目前我國企業(yè)采用最多的“出?！狈绞健Ａ硪环矫?，中國藥企和海外藥企聯(lián)合開發(fā)，分擔(dān)成本和收益，是一種折中的形式；或股權(quán)授權(quán)、銷售渠道合作等，主要通過找到當(dāng)?shù)啬撤矫姹容^成熟的企業(yè)，實現(xiàn)收購、兼并。

2022年3月1日，由傳奇生物與楊森生物共同開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽獲得美國FDA批準，商品名：CARVYKTI，成為國內(nèi)首款成功“出海”的細胞治療產(chǎn)品，也是全球第2款獲批的BCMA CAR-T治療產(chǎn)品。這一“出?！崩锍瘫录箻I(yè)內(nèi)備受鼓舞。然而，西達基奧侖賽的美國上市之路也曾遇到波折，一度將PDUFA（處方藥用戶付費日期）從2021年11月29日推遲至2022年2月28日。在此期間，雙方進行多次通信，并于2021年10月進行重大調(diào)整。 

據(jù)有關(guān)業(yè)內(nèi)人士分析認為，由于FDA延期不涉及臨床數(shù)據(jù)層面，意味著西達基奧侖賽的臨床試驗結(jié)果還是被FDA認可的。延期的主要原因可能在于監(jiān)管方面對于細胞療法的審核更加趨于謹慎，也可能是由于新冠疫情導(dǎo)致的審查程序受阻。 

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科主任李建勇教授在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時介紹，創(chuàng)新藥企進行臨床試驗要具備充分的現(xiàn)金流，并且需要對產(chǎn)品具有足夠的信心，也就是說產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究必須扎實。此外，出海必須具備一定的計劃，并非跟風(fēng)而為，在考慮出海之前必須符合國際規(guī)矩、標(biāo)準，否則很容易失敗。 

在藥品監(jiān)管新政掀起的產(chǎn)業(yè)變革下，具備強大商業(yè)化能力的跨國企業(yè)與深耕本土創(chuàng)新藥品研發(fā)的中國企業(yè)強強聯(lián)手，儼然成為了共同推動新藥研發(fā)、上市與出海、快速惠及患者的行業(yè)新趨勢。比如華領(lǐng)醫(yī)藥與拜耳就葡萄糖激酶激活劑類（GKA）糖尿病治療藥物多扎格列艾建立戰(zhàn)略合作、和黃醫(yī)藥與阿斯利康就中國首款選擇性MET抑制劑賽沃替尼達成戰(zhàn)略合作、禮新醫(yī)藥與美國Turning Point公司針對創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物（ADC）LM-302達成海外獨家授權(quán)合作。

和黃醫(yī)藥首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官蘇慰國博士在上述論壇上對21世紀經(jīng)濟報道記者等指出，隨著“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃等政策利好頻出，加速了中國創(chuàng)新藥品研發(fā)和上市的步伐，國產(chǎn)創(chuàng)新藥歷經(jīng)了“跟跑”到“并跑”再到如今“領(lǐng)跑”的新階段。

“中國的創(chuàng)新和黃作為一分子個人還是非常樂觀的，我們會做的原始創(chuàng)新越來越多走出國門，但是基于目前還是有很多阻力也有很多環(huán)境的影響，所以不管是自己去做還是會跟包括阿斯利康在內(nèi)的國際大公司一起合作，我覺得都是可以選擇的，而如果雙方合作的比較順暢，同樣可以做到‘1+1>2’的效果?！碧K慰國說。