21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者朱藝藝 杭州報道

隨著華東醫(yī)藥（000963.SZ）拿下國內(nèi)首家利拉魯肽注射液兩大適應(yīng)癥（糖尿病、肥胖或超重）的上市注冊證書，其在國內(nèi)布局利拉魯肽的眾多藥企中順利突圍，拔得頭籌。

7月6日，華東醫(yī)藥相關(guān)人士告訴21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者，“公司用于減肥適應(yīng)癥的利拉魯肽注射液預(yù)計在8月可以上市銷售”。

與此同時，雖然另一家藥企翰宇藥業(yè)（300199.SZ）主動撤回利拉魯肽注射液的上市申請，但其大概率仍未放棄，“未來將根據(jù)市場情況決定產(chǎn)品申報策略”，而且，翰宇藥業(yè)“利拉魯肽注射液（美國）申報順利推進(jìn)中”。

除了華東醫(yī)藥和翰宇藥業(yè)，目前，通化東寶（600867.SH）、正大天晴、雙鷺?biāo)帢I(yè)（002038.SZ）、聯(lián)邦制藥(03933.HK)、復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）旗下江蘇萬邦等國內(nèi)數(shù)十家藥企紛紛發(fā)力利拉魯肽研發(fā)，即使是減重效果更突出的新一代GLP-1司美格魯肽，華東醫(yī)藥、九源基因、麗珠集團(tuán)（000513.SZ）、石藥集團(tuán)（01093.HK）、齊魯制藥等藥企也著手研發(fā)布局。

“降糖藥”變身“減肥神藥”

據(jù)公開信息，利拉魯肽是一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，與人GLP- 1具有97%的序列同源性。

作為GLP-1受體激動劑，利拉魯肽能夠通過雙重的降糖機制，刺激胰島素的分泌，抑制胰高糖素的分泌，最早用于改善成年人2型糖尿病(T2DM)。

此外，由于利拉魯肽延緩胃排空和胃腸蠕動，通過中樞性的食欲抑制作用減少進(jìn)食量，增加飽腹感，近年來也成為減重藥物領(lǐng)域熱門靶點，甚至被稱為“減肥神藥”。

原研的利拉魯肽注射液來自全球龍頭藥企諾和諾德，其糖尿病適應(yīng)癥于2010年獲得美國FDA批準(zhǔn)（商品名：Victoza?），2011年獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)（商品名：諾和力?）。

利拉魯肽注射液另一肥胖或超重適應(yīng)癥于2014年獲得FDA批準(zhǔn)（商品名：Saxenda?），但目前該適應(yīng)癥尚未在國內(nèi)獲批。

2021年6月4日，司美格魯肽注射液（商品名：Wegovy）用于超重/肥胖人群體重管理的適應(yīng)癥在美國正式獲批。

美國FDA批準(zhǔn)規(guī)格為2.4毫克的司美格魯肽用于肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27 kg/m2）成人的慢性體重管理，一周使用一次。

醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）公布的STEP 3a期臨床試驗研究的結(jié)果顯示，司美格魯肽減肥效果突出，在非糖尿病的人群中進(jìn)行的試驗中，該項目涉及超過4500例無2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，接受司美格魯肽治療的肥胖癥患者在68周內(nèi)平均體重減輕17-18%，試驗顯示安全且耐受性良好。

此外，司美格魯肽周制劑對青少年肥胖治療的作用也獲得了支撐。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）公布了司美格魯肽周制劑用于12歲-18歲青少年肥胖治療的最新研究進(jìn)展。

結(jié)果顯示，聯(lián)合飲食和生活方式管理，司美格魯肽組的青少年肥胖受試者在接受治療68周后，平均BMI較基線下降了16.1%，而安慰劑組平均BMI則升高了0.6%。

據(jù)公開信息，2014 年 12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了利拉魯肽用于減重，其 Ⅲ 期臨床結(jié)果提示，60% 的肥胖癥患者注射利拉魯肽后體重下降 5%，三分之一患者體重降幅能達(dá) 10%。

使用方法上，利拉魯肽注射液為注射藥物，每日皮下注射一次，可在任意時間注射，無需根據(jù)進(jìn)餐時間注射。

不過，在市場高關(guān)注度下，利拉魯肽、司美格魯肽等GLP-1類藥物的用藥安全仍存爭議。

據(jù)媒體報道，6月22日，歐洲藥品管理局(EMA) 對利拉魯肽、司美格魯肽等GLP-1藥物可能存在致甲狀腺癌風(fēng)險提出審查警告，要求諾和諾德、禮來等相關(guān)藥企于7月26日前補充說明。

諾和諾德對此回應(yīng)，公司已收到歐盟藥品監(jiān)管局要求提供有關(guān)藥物的信息并將對有關(guān)該問題的所有相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行徹底審查。

在此之前，由于在嚙齒類動物實驗中發(fā)現(xiàn)了甲狀腺癌與活性司美格魯肽之間可能存在聯(lián)系，美國FDA對新一代GLP-1產(chǎn)品司美格魯肽給予了“黑框警告”，禁止其用于有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史的患者或患有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型的患者。

值得一提的是，司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥目前并未在國內(nèi)獲批，如用于減肥，存在超適應(yīng)癥使用的爭議。

翰宇藥業(yè)以退為進(jìn)

近期，翰宇藥業(yè)主動撤回利拉魯肽注射液的上市申請，成為該賽道白熱化競爭中的一個意外插曲。

翰宇藥業(yè)于7月1日公告稱，受政策法規(guī)調(diào)整影響，決定主動撤回利拉魯肽上市注冊申請，該申請已于2022年7月獲國家藥監(jiān)局受理。

對于這一決定，7月7日，翰宇藥業(yè)證券管理部人士解釋，“主要是申報路徑改變，原研藥采用的是生物發(fā)酵，我們采用的是化學(xué)合成方式”，該人士指出，“公司未來將根據(jù)市場情況決定產(chǎn)品申報策略，這透露出公司繼續(xù)推進(jìn)利拉魯肽國內(nèi)申請的可能性?！?/p>

據(jù)公開信息，原研利拉魯肽注射液來自全球龍頭藥企諾和諾德，是一款GLP-1靶點的生物制品，生產(chǎn)方式是生物發(fā)酵（利用酵母表達(dá)），相比之下，翰宇藥業(yè)申報的利拉魯肽注射液，類別為“化學(xué)藥品2.2類”，生產(chǎn)方式是化學(xué)合成。

“化學(xué)藥品2.2類”對應(yīng)的是改良型新藥，是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

在業(yè)內(nèi)人士分析來看，利拉魯肽注射液有原研藥，翰宇藥業(yè)的利拉魯肽注射液作為2.2類改良型新藥去申報，可能會存在一些藥品標(biāo)準(zhǔn)上的爭議。

7月7日，另一位藥企人士向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者分析認(rèn)為，“按照‘化學(xué)藥品2.2類’申報的利拉魯肽注射液，與諾和諾德原研產(chǎn)品在原料藥、工藝等方面有所不同，所以可能企業(yè)撤回申請后，需要補充動物試驗”。

除了國內(nèi)申請計劃受關(guān)注，翰宇藥業(yè)也在投資者互動平臺強調(diào)，公司執(zhí)行“中美雙報”的策略，“利拉魯肽注射液（美國）申報順利推進(jìn)中”。

另一方面，作為多肽特色原料藥供應(yīng)商，翰宇藥業(yè)也未放棄對利拉魯肽原料藥的布局。

2022年7月20日，翰宇藥業(yè)收到國家藥監(jiān)局簽發(fā)的利拉魯肽原料藥上市申請受理通知書。

根據(jù)翰宇藥業(yè)2022年年報披露，截至2022年底，利拉魯肽（國內(nèi)項目）研發(fā)支出為4503.50萬元，利拉魯肽（國際項目）研發(fā)支出為8129.28萬元。

利拉魯肽研發(fā)千帆競渡

繼續(xù)推進(jìn)利拉魯肽研發(fā)的遠(yuǎn)不止翰宇藥業(yè)。

21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者梳理發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)已有數(shù)十家藥企研發(fā)布局利拉魯肽。除了華東醫(yī)藥，通化東寶、正大天晴已遞交該產(chǎn)品的上市許可申請；雙鷺?biāo)帢I(yè)、聯(lián)邦制藥、復(fù)星醫(yī)藥旗下江蘇萬邦、東陽光藥業(yè)等藥企也有相關(guān)產(chǎn)品，處于三期臨床試驗中，競爭可謂白熱化。

國內(nèi)藥企之所以紛紛入局，是因為以利拉魯肽為代表的GLP-1受體激動劑，在降糖、減重領(lǐng)域，都被市場賦予了巨大的想象空間。

根據(jù)諾和諾德2022年年報，利拉魯肽注射液的糖尿病適應(yīng)癥產(chǎn)品Victoza?當(dāng)年全球銷售額為123.22億丹麥克朗(約人民幣123.28億元)。

在中國市場，原研利拉魯肽注射液（糖尿病適應(yīng)癥）于2011年獲批上市，2017年7月納入國家醫(yī)保后放量，2022年在中國市場(含中國大陸、香港和臺灣)獲得了14.78億丹麥克朗(約為人民幣14.79億元)的銷售額。

在更受關(guān)注的減重領(lǐng)域，原研利拉魯肽注射液的肥胖或超重適應(yīng)癥產(chǎn)品Saxenda?也是銷量火爆，2022年全球銷售額為106.76億丹麥克朗(約為人民幣106.81億元)，只是，目前該適應(yīng)癥尚未在國內(nèi)獲批。

德邦證券預(yù)計，2030年GLP-1在2型糖尿病和肥胖領(lǐng)域的全球市場規(guī)模合計可達(dá)900億美元。

而財通證券研報預(yù)測，2025年，中國減肥藥的市場規(guī)模有望超過120億元。

由于GLP-1賽道參與者眾，藥企們不得不緊鑼密鼓加快研發(fā)，爭取早日突圍。

從研發(fā)進(jìn)度來看，目前，華東醫(yī)藥率先突圍，拿下了國產(chǎn)利拉魯肽注射液兩大適應(yīng)癥（糖尿病適應(yīng)癥和肥胖或超重適應(yīng)癥）的上市注冊證書。

7月6日，華東醫(yī)藥相關(guān)人士告訴21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者，“目前公司用于減肥適應(yīng)癥的利拉魯肽注射液預(yù)計在8月可以上市銷售”。

此外，通化東寶的利拉魯肽注射液，是國產(chǎn)第二家申報上市的利拉魯肽注射液。

7月7日，21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者從通化東寶方面了解到，“公司的利拉魯肽注射液在2023年四季度獲批應(yīng)該問題不大”。

雙鷺?biāo)帢I(yè)則于今年6月底提到，“利拉魯肽處于臨床三期數(shù)據(jù)總結(jié)整理階段”。

第二代產(chǎn)品布局搶跑

需要指出的是，在利拉魯肽之后，原研藥企諾和諾德的新一代GLP-1產(chǎn)品司美格魯肽已經(jīng)面世。

2021年6月，諾和諾德的司美格魯肽注射液減重適應(yīng)癥（Wegovy）獲美國FDA批準(zhǔn)。

據(jù)諾和諾德2022年年報，利拉魯肽實現(xiàn)營收約17.88億美元，相比之下，司美格魯肽實現(xiàn)營收約109億美元，超越利拉魯肽，成為貢獻(xiàn)營收的重磅單品。

由于利拉魯肽需每日注射，司美格魯肽只需每周注射一次，且有醫(yī)藥行業(yè)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者分析認(rèn)為，“司美格魯肽在目前已上市同靶點藥物中降糖效果顯著”，市場關(guān)注度更高。

尤其是，馬斯克在社交媒體平臺上自爆注射司美格魯肽（Wegovy），讓其迅速走紅“出圈”。

在國內(nèi)，原研方諾和諾德的司美格魯肽注射液減重適應(yīng)癥，于今年6月在國內(nèi)提交上市申請，但尚未獲批。

在此背景下，盡管原研司美格魯肽核心專利于2026年3月才到期，但不少國內(nèi)藥企看到了司美格魯肽的廣闊市場，已提前搶灘布局第二代產(chǎn)品。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者不完全統(tǒng)計，九源基因、華東醫(yī)藥、麗珠集團(tuán)、聯(lián)邦制藥、石藥集團(tuán)、齊魯制藥等藥企都瞄準(zhǔn)了司美格魯肽，紛紛遞交了該產(chǎn)品的臨床申請。

從研發(fā)進(jìn)度來看，華東醫(yī)藥間接持股21.06%的杭州九源基因工程有限公司，研發(fā)的司美格魯肽注射液已進(jìn)入III期臨床。

此外，華東醫(yī)藥研發(fā)的司美格魯肽注射液，目前已完成I期臨床試驗全部受試者給藥及隨訪。

值得一提的是，在此過程中，華東醫(yī)藥已經(jīng)率先發(fā)起專利挑戰(zhàn)。

華東醫(yī)藥以諾和諾德未在實施例中給出具體化合物的實驗結(jié)果數(shù)據(jù)為突破點，在2021年6月向國家知識產(chǎn)權(quán)局提出了諾和諾德司美格魯肽專利無效宣告的請求。

由于后續(xù)諾和諾德未能披露全面的數(shù)據(jù)，2022年9月，原研司美格魯肽GLP-1化合物專利被國家知識產(chǎn)權(quán)局宣告全部無效。 

面對這一認(rèn)定，諾和諾德稱已向北京知識產(chǎn)權(quán)局提起上訴，后續(xù)將進(jìn)入知識產(chǎn)權(quán)訴訟階段。

此外，21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者了解到，另一藥企麗珠集團(tuán)研發(fā)的司美格魯肽，“目前處于臨床III期階段，計劃于2023年完成入組并推進(jìn)相關(guān)試驗，預(yù)計2024年報產(chǎn)，爭取2025年獲批。司美格魯肽目前在做糖尿病適應(yīng)癥，下一步考慮減肥適應(yīng)癥”。