21世紀經(jīng)濟報道記者季媛媛上海報道  繼先聲藥業(yè)先諾欣?（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）新藥上市申請（NDA）獲國家藥監(jiān)局（NMPA）以藥品特別審批程序受理后，1月17日，君實生物宣布，NMPA已受理公司旗下的口服核苷類抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）藥物氫溴酸氘瑞米德韋片（產(chǎn)品代號：VV116/JT001）新藥上市申請（NDA），用于新型冠狀病毒感染（COVID-19）的治療。

VV116是一款新型口服核苷類抗病毒藥物，能夠以三磷酸形式非共價結(jié)合到新冠病毒RNA聚合酶的活性中心，直接抑制了病毒RNA聚合酶的活性，阻斷子代病毒的復(fù)制，從而實現(xiàn)抗病毒的作用。臨床前研究顯示，VV116對包括奧密克戎在內(nèi)的新冠病毒原始株和突變株表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用，且無遺傳毒性。

有證券機構(gòu)醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經(jīng)濟報道分析指出，目前，盡管國內(nèi)已有三款新冠口服藥獲批上市，但包括藥物安全性、有效性、可及性等多種因素導(dǎo)致藥物的應(yīng)用受限，因此還需要研發(fā)更多療效及安全較高的治療藥物。從現(xiàn)有的研究結(jié)果來看，VV116具備強勁的商業(yè)化潛力，這款藥物有望為我國乃至全球新冠患者提供效果更好、更安全的治療選擇。

“新冠疫情感染率的控制仍舊將以疫苗為主，未來整體新冠口服藥的研發(fā)仍將以降低死亡率為首要的目標，同時最大程度上減輕癥狀。近期的藥物研發(fā)主要以奧密克戎的特性做臨床研究，而新冠病毒屬于RNA病毒，基因突變的概率高，長期的變化大，未來的口服新冠藥需要考慮潛在的突變毒株，進行作用機制的改進，因此也將有更多靶點的口服新冠藥物加入到研發(fā)格局當中?！痹摲治鰩熣f。 

VV116療效究竟如何？

根據(jù)君實生物官方資料，2021年11月，VV116的新藥臨床試驗申請（IND）獲得NMPA批準。隨后開展的3項I期臨床研究顯示，VV116表現(xiàn)出令人滿意的安全性、耐受性和藥代動力學性質(zhì)，口服吸收迅速。

一項VV116對比奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（PAXLOVID）用于伴有進展為重癥（包括死亡）高風險因素的輕中度COVID-19患者早期治療的III期臨床研究（NCT05341609）主要終點達到設(shè)計的非劣效終點，相比PAXLOVID，VV116組的臨床恢復(fù)時間更短（4天 vs. 5天），安全性方面的顧慮更少。該研究成果獲得全球權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM，影響因子：176.079）發(fā)表。

2022年10月21日，一項在伴或不伴有進展為重癥高風險因素的輕中度COVID-19患者中評價VV116有效性和安全性的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、III期臨床研究（NCT05582629）完成首例患者入組及給藥。該研究由浙江大學醫(yī)學院李蘭娟院士牽頭，在全國32家中心開展。該研究已完成方案預(yù)設(shè)的期中分析，經(jīng)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）判定已達成方案預(yù)設(shè)規(guī)定的主要有效性終點。關(guān)于詳細的研究數(shù)據(jù)，君實生物方面稱將在后續(xù)公布。

針對VV116的治療效果，中科院院士丁健教授曾在解讀VV116 “頭對頭”輝瑞Paxlovid臨床試驗結(jié)果時指出，抗新冠病毒藥物是有效應(yīng)對疫情的重要手段之一，尤其是我國在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎(chǔ)上，出臺“二十條”優(yōu)化措施和疫情防控“新十條”，實施疫情更加科學精準防控，更加需要加強抗新冠藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和儲備。口服小分子抗新冠病毒藥物具有使用方便、可及性好等方面的優(yōu)勢，將在當前和今后疫情防控中發(fā)揮重要作用。 

“RNA復(fù)制酶作為病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的核心組件，是抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶標之一，且其功能在病毒變異中高度保守，針對此靶標研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。臨床前研究和1期臨床研究，已經(jīng)確證了VV116抗新冠病毒的活性和安全性，該項VV116與Paxlovid口服治療Covid-19比較的臨床研究，進一步驗證了VV116治療奧密克戎變異株感染患者的有效性和安全性?！倍〗〗淌谡f。 

中日友好醫(yī)院副院長、呼吸與危重癥醫(yī)學科主任曹彬教授也指出，突發(fā)公共衛(wèi)生事件下開展臨床試驗本身就面領(lǐng)諸多困難，尤其是需要與疫情搶時間，在暴發(fā)窗口期完成新藥的效力驗證，最為關(guān)鍵的就是快。這樣的臨床試驗結(jié)果將為后續(xù)該傳染病再次暴發(fā)或者大流行提供重要的參考價值。

不過，此次關(guān)于VV116究竟何時進入臨床應(yīng)用，君實生物方面并未做出相關(guān)回應(yīng)。

國產(chǎn)新冠口服藥競爭加劇 

根據(jù)21世紀經(jīng)濟報道記者梳理，目前，全球已經(jīng)上市的主要新冠治療藥物包括輝瑞的Paxlovid（口服），默沙東的Molnupiravir（口服）、吉利德的Remdesivir（注射）以及真實生物的阿茲夫定（口服）等。上市申請獲得NMPA受理的企業(yè)包括君實生物及先聲藥業(yè)，此外，國內(nèi)還有10多個處于臨床研發(fā)階段的新冠口服藥，涉及企業(yè)包括開拓藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥、眾生藥業(yè)、歌禮制藥、云頂新耀、綠葉制藥、復(fù)宏漢霖、神州細胞等。

安信證券認為，根據(jù)藥企相關(guān)新冠藥物的臨床開發(fā)進度，上半年將有多個藥物獲批上市?？偟膩砜矗嚷曀帢I(yè)SIM0417、君實生物VV116、眾生藥業(yè)RAY1216成為了業(yè)內(nèi)看好的種子選手 。

其中，先聲藥業(yè)SIM0417研發(fā)進度已經(jīng)處于國內(nèi)3CL靶點領(lǐng)先位置，且研究數(shù)據(jù)顯示，SIM0417對包括德爾塔毒株在內(nèi)的多種新冠變異毒株均有很強的抑制作用。

同時，眾生藥業(yè)為國內(nèi)第二家獲批III期臨床的3CL靶點小分子新冠藥物，華鑫證券1月3日研報指出，III期臨床試驗主要終點為28天臨床癥狀的持續(xù)改善，考慮到作為新冠治療用藥可納入藥監(jiān)局的特別審批程序上市， 預(yù)計2023年Q1將完成III期臨床試驗及EUA申請相關(guān)工作 。

至于此前與君實生物幾乎處于同一起跑線的開拓藥業(yè)普克魯胺也備受關(guān)注。重慶市腫瘤醫(yī)院泌尿外科主任醫(yī)師羅宏在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，普克魯胺在治療新冠方面的不錯效果，它主要是通過下調(diào)ACE2和TMPRSS2減少病毒感染宿主細胞，以及免疫調(diào)控。在這次新冠暴發(fā)的時候，我們也在觀察該藥物的安全性。畢竟，任何藥物應(yīng)用于新冠治療，安全性也是主要考慮問題，還有是否會導(dǎo)致對雄激素的抑制，是否有生殖安全性問題。

“我們在對抗雄藥物的研究發(fā)現(xiàn)，普克魯胺作用的是雄激素受體，而非對雄激素進行抑制，甚至在臨床上觀察到短期類似普克魯胺新型抗雄藥物還會帶來雄激素的上調(diào)，新型抗雄藥物深度抑制雄激素受體，導(dǎo)致雄激素一定程度的上調(diào)，理論上是成立的，所以短期用藥更不會引起生殖毒性。即便針對前列腺癌晚期患者，普克魯胺藥物的長期使用其安全性也是良好的。 ”羅宏教授說。

據(jù)悉，開拓藥業(yè)已完成在美國等國家進行的普克魯胺治療輕中癥新冠患者III期全球多中心臨床試驗，結(jié)果顯示普克魯胺可有效降低新冠患者住院/死亡率。目前開拓藥業(yè)正在積極推進普克魯胺在中美等國家的緊急用藥批準/緊急使用授權(quán)（EUA）。

目前，在投入大量資金布局后，新冠治療藥物的市場前景也成為業(yè)內(nèi)外人士關(guān)注的重點話題。

CIC灼識咨詢總監(jiān)劉立鶴對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，在這樣的流行趨勢下，臨床上對新冠藥物的潛在需求會持續(xù)增長，并且需要機制和療效的創(chuàng)新改進以降低死亡率的數(shù)據(jù)，同時也需要為奧密克戎以外的其他類型的毒株做準備。

那么，對于臨床試驗進展相對較緩慢的企業(yè)而言，應(yīng)該如何緊抓市場布局？上述分析師指出，變異病毒株的流行造成全球住院患者數(shù)持續(xù)攀升，全球中、重度住院患者高危人群對抗新冠病毒藥物有長期、剛性的需求。

“新冠口服藥的整體研發(fā)仍將以降低死亡率為首要目標，同時最大程度減輕癥狀。未來的口服新冠藥需要考慮潛在的突變毒株，進行作用機制的改進，因此也將有更多靶點的口服新冠藥物加入到研發(fā)格局當中?！眲⒘ⅩQ強調(diào)。